IRE tedavisi özgün bir tümör ablasyon tekniğidir.

IRE tedavisinin klinik kullanımı uzun yıllardan beri hücre içine gen transferi amacıyla kullanılan elektrogen terapisi tekniği olan Reversibl Elektroporasyon uygulamasından esinlenmiştir. Bir hücre etrafında belirgin bir elektriksel alan oluşturulduğunda hücre zarı geçirgen hale gelmekte ya da hücre zarında porlar (delikler) açılmaktadır. Açılan bu porlar hücre homeostazının bozulmasına neden olmakta ve hücre apoptozisini tetikleyerek hücrenin ölümüyle sonlanmaktadır.

Hücre Zarı ve Elektroporasyon

Hücre zarı geçirgenliği olan hücrelere, Düşük Enerjili Doğru Akım (LEDC) uygulanarak bir elektrik alanı (potansiyeli) oluşturulursa hücre zarlarında nanometrik ölçekli porlar (delikler) aracılığıyla geçici veya kalıcı geçirgenlik sağlanabilir. Bu sürece Elektroporasyon denir. 

Uyarlandığı Yer: Nanoknife™ Technology Dossier MLC535

Geçici Elektroporasyon / Reversible Electroporation

Geçirgenliği arttırılmış  hücrelere uygulanan LEDC elektrik akımı kesildiğinde, hücre zarlarında oluşan nanometrik ölçekli porlar (delikler) kapanıyorsa, bu işleme Geçici Elektroporasyon (Reversible Electroporation) denir. Hücre zarları ve yapıları sağlam kaldığı için hücre dengesi (homeostaz) bozulmaz, hücreler canlı kalır. Geçici Elektroporasyon, ilaç, DNA/RNA zincirleri gibi bir takım maddelerin hücre zarından hücre içine sokulması için tıpta ve biyoteknolojide yaygın olarak kullanılmaktadır. 

IRE Geri Dönüşümsüz Elektroporasyon / Irrversible Electroporation

Geçirgenliği arttırılmış hücrelere uygulanan LEDC elektrik akımı kesildiğinde, hücre zarlarında oluşan nanometrik ölçekli porlar (delikler) kapanmıyorsa ve geçirgenlik kalıcı oluyorsa, bu sürece Geri Dönüşümsüz Elektroporasyon (IRE,Irreversible Electroporation) denir.  

Kalıcı geçirgenlik sonrası, hücre içinde kalsiyum azalması ve hücre zarında sodyum/potasyum gradiyent kaybıyla hücre homeostazisinin (dengesi) bozulması, kalıcı hücre ölümüne yol açan apoptozisi başlatır. Apoptozis, çok çeşitli iç ve dış uyarıcı ile meydana gelen, her bir hücre döngüsünün doğal seyri olarak kabul edilen, fizyolojik programlanmış hücre ölümü olarak tanımlanır.

IRE ile oluşturulan apoptotik hücre ölümünün avantajları arasında, ablasyon sonrası debrisi temizlemek için bölgeye makrofaj hücrelerinin gelmesi ve ölü hücreleri hızlıca bölgeden uzaklaştırması bulunur. Bu fagositozu uyaran bir immün reaksiyon olduğundan işlem bölgesinde hızlı iyileşme ve rejenerasyon sonucunu doğurur.

Hücre Ölümünün Mekanizması

Nanoknife/IRE tedavisi, immün sistem yanıtını tetikleyerek ölü hücrelerin fagositozlar tarafından temiznlenmesini sağlar.

Lee ve ark., Gut and Liver, 4 (Suppl.1)99*104,sep2010

Nanoknife™/IRE Ablasyon Tedavisinin Eşsiz Özelliği: Sağlam Dokuları Koruma

IRE ablasyonu sadece hücre zarında çift lipid (yağ) katmanı bulunan hücrelere etki eder. Kanser hücrelerinin zarları da çift lipid katmanına sahiptir.

IRE ablasyonu vasküler elastik ve kolajenöz yapılar, hücre çevresi matriks proteinleri gibi aslen proteinlerden oluşan yapılara etki etmez. Vasküler yapılar, safra yolları, pankreas kanalı, prostat bezi içinden geçen idrar kanalı (üretra), nörovasküler demetler proteinlerden oluşan yapılardır. Bu nitelikleri sayesinde IRE ablasyon işleminden zarar görmezler.

Nanoknife™/IRE Ablasyon Tedavisinin Eşsiz Özelliği: Perivasküler Lezyonlarda Etkin Tedavi

Lee ve arkadaşları, [“Görüntüleme Rehberliğinde Perkütan Geri Dönüşümsüz Elektroporasyon: Ultrason ve İmmünohistolojik Korelasyon” adlı yayınlarında (Technology in Cancer Research and Treatment, 6(4): 287-293, Ağustos 2007)], ablasyon bölgesinin büyük bir damar ile yan yana olduğu vakalarda bile IRE’nin etkin bir biçimde komple doku ölümüne yol açabileceğini göstermiş ve teyit etmişlerdir.

Nanoknife™/IRE Ablasyon Tedavisinin Eşsiz Özelliği: Kritik Yapıları Koruma

IRE ablasyonu sadece hücre zarında çift lipid (yağ) katmanı bulunan hücrelere etki eder, ancak aslen proteinlerden oluşan yapılara etki etmez.

Radyofrekans Ablasyon, Mikrodalga Ablasyon, Kriyo Ablasyon, HIFU gibi sıcak veya soğuk etki yaratan diğer termal ablatif yöntemlerle yapılan  tedaviler ise proteinlerden oluşan yapılara etki eder. Hücre ölümü hücre zarında ve/veya içinde bulunan proteinlerin denaturasyonuna yani parçalanmasına dayanır. Nanoknife™/IRE ablasyon işleminden zarar görmeyen vasküler yapılar, safra yolları, pankreas kanalı, idrar kanalları, nörovasküler demetler temelde proteinlerden oluşan yapılar olduklarından termal ablatif yöntemlerle yapılan tedavilerinden zarar görürler.

Nanoknife™/IRE sisteminin termal bir etkisi olmadığından işlem sırasında oluşturulan elektriksel alanın içinde kalan termal bakımdan hassas kapsüler zarlar, damarlar, safra kanalları ve nörovasküler demetler gibi bazı bağ dokuları ve nörolojik dokular zarar görmemekte ve korunabilmektedir.

Uyarlandığı yer:

[1]  Lee ve ark., Gut and Liver, 4 (Suppl. 1) 99- 104, Eylül 2010

[2] Rubinsky ve ark., Technology in Cancer Research and Treatment, Vol. 6, N. 1, Şubat 2007

[3] Martin ve ark., Annals of Surgical Oncology, Online, 6 Kasım 2012

Nanoknife™/IRE Ablasyon Tedavisinin Eşsiz Özelliği: Apoptozis Yoluyla Ablasyon

IRE ablasyonunda hücre ölümü apoptozis ile sağlanır. Vasküler elastik ve kolajenöz yapılar, hücre çevresi matriks proteinleri gibi temelde proteinlerden oluşan yapılar IRE ablasyonundan zarar görmezler. Bu, damarların ve safra kanallarının yapısal iskeletlerinin korunması ile sonuçlanır.

Bunun aksine, diğer termal ablasyon tekniklerinde, proteinlerin doğal yapısının bozulmasına neden olan aşırı ısı değişikleri nedeniyle bu yapılar tamamen tahrip olurlar. Doğal yapının bozulması süreci, hangi proteinlerin ya da DNA’nın tahrip olacağı konusunda ayrım yapmaz. Bu nedenle, Radyofrekans Ablasyon, Mikrodalga Ablasyon, Kriyo Ablasyon, HIFU gibi sıcak veya soğuk etki yaratan diğer termal ablatif yöntemler kullanıldığında, tüm protein yapıları ve DNA içeren hücreler hasar görebilir.

Uyarlandığı yer: Lee ve ark., Gut and Liver, 4 (Suppl. 1) 99- 104, Eylül 2010

Nanoknife™/IRE Ablasyon Tedavisinin Eşsiz Özelliği: Damar Duvarının Korunması ve Kan Akımının Sağlanması

IRE’nin kan damarları üzerindeki etkilerine yönelik bir pilot çalışma uygulamanın 2 gün sonrasında adventisiya ve laminanın bütünlüğünü koruduğunu ama ortamda düz kas hücreleri olmadığını göstermiştir. Endotelin tekrar gelişmesi 24 ila 48 saat sürer, media tabakasındaki düz kas hücreleri 2 haftada çoğalır. Uygulamadan 28 gün sonra kan damarlarının bağ dokusu matriksi bütünlüğünü korumuştur. Arteryel duvardaki vasküler düz kas hücrelerinin sayısı azalsa bile anevrizma, pıhtı oluşumu veya nekroza rastlanmamıştır.

Nanoknife™/IRE Ablasyon Tedavisinin Eşsiz Özelliği: “Isı Kaybı Etkisi” gözlenmez

Konvansiyonel Termal Ablasyon yöntemlerinin güvenilirliği ve etkinliği çok sayıda çalışmada gösterilse de, bazı kısıtlamalar ve sorunlar ortaya çıkmıştır. Vasküler invazyonun varlığında ve perivasküler (damar çevresinde) yerleşimli lezyonlarda, damar içinden geçen kan akımı yaratılan termal etkiyi azaltmaktadır. Bu etki “Isı Kaybı Etkisi” olarak adlandırılır.

Damar cidarında ve çevresinde yerleşimli lezyonlarda, perivasküler kanserli dokular tamamen ablasyona uğratılamazlar. Isı kaybı etkisi nedeniyle  termal ablasyonun etkinliği engellenmekte, bu ise tümörün yetersiz ablasyonuna ve nüksüne neden olmaktadır.

IRE tarafından oluşturulan elektrik alanı, sıcağa veya soğuğa bağımlı olmadığından, her türlü ısı ya da soğuk azaltma etkisinden bağımsız olan bir lokal tümör ablasyon alanı oluşturabilmektedir. Dolayısıyla, Isı kaybı etkisine bağlı eksik ablasyon  veya aşırı ısı artışına bağlı doku hasarlanmaları IRE tedavisinde ortaya çıkmamaktadır.

[1] Lee ve ark., Gut and Liver, 4 (Suppl. 1) 99- 104, Eylül 2010

[2] Deodhar ve ark., Urology, 77(3): 754-760, 2011